E’ disponibile un farmaco per il trattamento orale di Covid 19 in pazienti non ospedalizzati

E’ stata assai sentita finora la mancanza di un farmaco anti virale per la cura di Covid 19 e due sono i farmaci in fase avanzata di studio: Molnupiravir e Paxlovid, entrambi già approvati da FDA, sia pure con alcuni problemi in ordine alla sicurezza e gestione d’uso, diversi tra i due preparati. Il Molnupiravir ,un antivirale orale per la terapia della COVID 19 è stato autorizzato recentemente anche in Italia per una distribuzione in condizioni di emergenza. Il brand è Lagevrio. La durata del trattamento, che consiste nell'assunzione di 4 compresse (da 200 mg) 2 volte al giorno, è di 5 giorni.
La determinazione Aifa relativa alle modalità di utilizzo è stata pubblicata il 29 dicembre 2021 sulla Gazzetta Ufficiale ed è efficace dal 30 dicembre. Il Molnupiravir ( Lagevrio) sarà distribuito da parte della Struttura Commissariale alle Regioni dal 4 gennaio e per la sua prescrizione è previsto l'utilizzo di un Registro di monitoraggio che sarà presto accessibile online sul sito dell'Agenzia.
Il primo studio controllato di Molnupiravir verso placebo, studio di fase 3, è stato recentemente pubblicato sul NEJM.(1)


I pazienti arruolati, oltre ad essere stati trovati positivi con tampone molecolare, dovevano anche avere almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di una grave malattia Covid-19 e dovevano trovarsi al basale negli stadi da lieve a moderato della malattia. Quindi, fondamentalmente, questo studio ha cercato di prevenire il ricovero in ospedale nella popolazione ambulatoriale propria della medicina generale, tenendo in considerazione i soggetti ad alto rischio. Ora molti possono pensare che l'alto rischio sia il tipo di pazienti, ad esempio, sottoposti a trapianto di midollo osseo, ma se si guarda allo studio, le caratteristiche ad alto rischio degli arruolati sono quelle che vediamo nella comune pratica clinica : Obesità ~ 75%, Età >60 anni ~ 16%, Diabete mellito ~ 15%, Patologia cardiaca grave ~ 12%, Malattia renale cronica ~5%, Malattia polmonare ostruttiva cronica ~4%, Cancro attivo ~ 2% Il numero totale di pazienti nello studio era 1433 con 716 nel braccio Molnupiravir e 717 nel braccio placebo.
L'esito primario di ospedalizzazione o morte entro il 29 esimo giorno di follow-up, tempo dell’analisi dei dati, è stato ridotto del 30% nel gruppo Molnupiravir rispetto al gruppo placebo (6,8% [48 su 709] vs 9,7% [68 su 699]; 95% CI [da -5,9 a - 0.1]). C'era una differenza assoluta del 3% che si tradurrebbe in NNT (numero da trattare) di 33. Quindi trattare 33 pazienti con la terapia di 5 giorni ha determinato la prevenzione di 1 ricovero in ospedale: un esito al momento soddisfacente , anche se Paxlovid parrebbe avere caratteristiche di efficacia migliori Ci sono stati 9 decessi nel gruppo placebo ma solo un decesso nel gruppo Molnupiravir.
Gli effetti collaterali per i 5 giorni sono stati minimi. C'era diarrea (2%), nausea (1%) e vertigini (1%) e questi erano gli stessi del gruppo placebo. I pazienti nello studio hanno preso 4 delle capsule da 200 mg due volte al giorno: quindi per 5 giorni hanno usato 40 capsule come indicato nella autorizzazione attuale di uso.
Essenzialmente i soggetti trattati sono i soliti pazienti che i MMG vedono quotidianamente. Molti di questi pazienti potrebbero essere trattabili, quindi abbiamo bisogno di sapere come funzionano questi farmaci e come usarli correttamente.
Molnupiravir funziona introducendo errori nella copia dell'RNA del virus. Ricordiamo che l'RNA è composto da 4 nucleotidi A, C, G e U. Il nucleotide A si attacca sempre a U e G è sempre attaccato a C (A-U, G-C). Questo è fondamentale per assicurarsi che si possa fare una copia esatta dell'RNA.
Molnupiravir è un nucleotide prodotto dall'uomo e può legarsi ad A o G. Quindi, mentre viene prodotto l'RNA virale, Molnupiravir (M) verrà incorporato nell'RNA. E’ così introdotto un errore: l’RNA neoprodotto non è più una copia esatta dell'RNA originale. Introducendo abbastanza errori, l'intero codice è inutile quindi il virus non può fare copie corrette di se stesso. Ora, con questo meccanismo in mente, è chiaro che prima si usa meglio è: è più facile distruggere l'RNA di un virus con un minor numero di copie che quando le copie sono milioni. Quindi un trattamento precoce è il migliore. Inoltre, le Autorità regolatorie hanno affermato di non utilizzare il farmaco in gravidanza o nei bambini di età inferiore ai 18 anni.
Occorre ricordare che anche il nostro corpo usa l'mRNA, quindi stiamo anche producendo l'RNA, ed il Molnupiravir potrebbe confondere la nostra produzione. Nei modelli animali, c'era tossicità embrio-fetale e tossicità ossea e cartilaginea. Ecco perché non dovrebbe essere usato in gravidanza o nei bambini di età inferiore ai 18 anni. Ed anche per questo è indicato di non allattare al seno durante il trattamento e di non allattare per 4 giorni dopo l'ultima dose.
Come afferma Peter Lin (2), in un commento su Practice Update , Primary Care, alcune persone penseranno di poterlo prendere in modo profilattico. Ma occorre ricordare come funziona. Se lo si prende per un lungo periodo di tempo, Molnupiravir entrerebbe nella nostra produzione di RNA e potrebbe anche superare la nostra corrispondenza di coppia. Quindi dobbiamo dire ai pazienti che Molnupiravir è indicato solo per il trattamento per 5 giorni e non per essere assunto a lungo termine. Per questo ultimo aspetto abbiamo bisogno di più studi. Ed anche negli USA si è posto il problema di una corretta distribuzione ed utilizzazione del farmaco e Peter Lin suggerisce una distribuzione centralizzata e controllata, proprio come sarà in Italia per renderlo disponibile a chi ne ha bisogno, secondo i parametri sopra indicati.

Marco Cambielli

Bibliografia
1 Bernal AJ et al Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients NEJM.
DOI: 10.1056/NEJMoa2116044
2. Lin P. Director, Primary Care Initiatives, Canadian Heart Research Centre, Ontario, Canada
Practice Update, Primary care. 29 Dicembre 2021