La terapia anticoagulante orale: non è più tempo degli antivitamina K? Qualche riflessione.

Da circa 10 anni, ormai, gli anticoagulanti orali diretti ( DOAC), chiamati anche nuovi anticoagulanti orali ( NOAC o NAO), hanno catalizzato l’attenzione di vari specialisti e dei MMG quando si pone la necessità di trattare o prevenire alcune patologie della coagulazione del sangue, pur tenendo conto delle indicazioni riportate nelle schede tecniche, poiché è bene ricordare che alcune indicazioni sono comuni con quelle degli antagonisti della vitamina K ( AVK), come warfarin ed acenocumarolo ed altre no. Il fattore principale di interesse era inizialmente legato soprattutto alla non necessità di fare controlli, più o meno frequenti, dell’INR come è necessario in corso di trattamento con gli AVK.

Numerosi megastudi, come, ad esempio, ROCKET-AF, RE-LY, ARISTOTLE, ENGAGE –AF, nati con l’obbiettivo di dimostrare la non inferiorità dei DOAC verso AVK nella prevenzione del rischio trombotico arterioso in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare, hanno evidenziato un profilo di efficacia simile, raramente migliore, nei confronti del warfarin, un AVK, e talora una maggiore sicurezza riguardo gli eventi avversi emorragici maggiori, in particolare nei soggetti anziani. La letteratura sui DOAC è estremamente copiosa e differenziata ed ha evidenziato l’efficacia e sicurezza di questa classe di farmaci nella prevenzione o nel trattamento di altre patologie trombotiche oltre la fibrillazione atriale non valvolare ed ha chiarito anche le differenze farmacologiche rispetto agli AVK, evidenziando ad esempio le diverse interazioni delle due classi farmacologiche con altri farmaci . Ma è emersa anche una minore aderenza terapeutica dei DOAC rispetto agli AVK che, per il loro uso, costringono il paziente ad una sorveglianza per il monitoraggio continuo del trattamento. Questa marea di informazioni sui DOAC ha però limitato, a mio parere, la visibilità sull’evoluzione delle modalità di trattamento con AVK, a partire dalle modalità per il raggiungimento di un TTR adeguato con AVK. ( percentuale di tempo trascorso dal paziente nel range terapeutico), la cui mancanza costituisce un criterio importante per la scelta dei DOAC.

E’ stato, ad esempio, dimostrato che l’autotrattamento con un anti vitamina K come il warfarin riduce i rischi di complicanze rispetto al trattamento convenzionale, in uno studio longitudinale con disegno retrospettivo e prospettico su 126 paz già in trattamento long-term con trattamento tradizionale .I pazienti, dopo un training di 21 settimane con un programma per auto-trattamento con warfarin proseguirono l’autotrattamento per altri 2 anni. (1) L’autosomministrazione di warfarin per un periodo di 2 anni ha prodotto come risultato un TTR mediano più alto durante l'autogestione rispetto alla gestione convenzionale (78,1% vs 65,9%, rispettivamente, p <0,001). Inoltre, l’ autogestione ha determinato una variazione di INR inferiore (0,22 contro 0,33, p <0,001), ridotta percentuale di valori INR estremi (1,8% vs. 5,3%, p <0,001), meno complicazioni (0% vs. 5,6%). Nello stesso studio la qualità della vita con l’autotrattamento risultò migliorata ( p< 0,001) rispetto a quella offerta dal trattamento convenzionale.

Uno studio di coorte retrospettivo francese su 3387 pazienti ( 2) che avevano fatto almeno 3 INR in un periodo di 4 mesi e mezzo, ha evidenziato nei soggetti trattati con anti vitamina K il raggiungimento di un TTR del 68%, molto vicino al 70%, valore raccomandato, da far affermare che non vi sarebbero benefici in termine di sicurezza nel preferire gli anticoagulanti orali diretti.

E’ d’altro canto stato pubblicato che in pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin per fibrillazione atriale non valvolare il raggiungere un buon TTR non compromette la qualità della vita espressa come l'HRQoL ( qualità della vita correlata alla salute) e la soddisfazione del trattamento. (3) Il raggiungimento di un buon TTR non compromette l'HRQoL e la soddisfazione del trattamento, con risultati ottimali sia dal punto di vista dell’efficacia antitrombotica che della sicurezza antiemorragica.

Ma c’è anche chi ha suggerito che i pazienti che hanno partecipato ad alcuni mega trials coi DOAC sono clinicamente diversi da quelli del mondo reale ( Studio CRAFT) (4), sollevando il dubbio della completa trasferibilità dei dati dei grandi studi nel mondo reale.

L'analisi ha incluso 3528 pazienti che hanno partecipato ad una analisi multicentrica.

Lo studio è stato fatto sulla base di un'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche dei pazienti con fibrillazione atriale trattati con antagonisti della vitamina K.(AVK) (acenocumarolo, warfarin) e anticoagulanti orali non vitamina K (NOAC) (dabigatran, rivaroxaban). Pazienti con AVK nello studio CRAFT erano a rischio significativamente più basso di ictus (CHADS2 1,9 ± 1,3), rispetto alla popolazione AVK presente in RE-LY (2.1 ± 1.1) e nello studio ROCKET-AF (3.5 ± 1.0). I pazienti nello studio CRAFT trattati con NOAC (CHADS2 per pazienti trattati con dabigatran 150 mg = 1.3 ± 1.2 e con rivaroxaban = 2.2 ± 1.4) avevano un rischio inferiore rispetto ai pazienti del RE-LY (2,2 ± 1,2) e del ROCKET AF (3,5 ± 0,9).

Trascurando, per le caratteristiche di questi appunti, qualsiasi valutazione farmacoeconomica che questi dati possono portare per il sistema sanitario, la letteratura citata stimola l’attenzione sul paziente che abbiamo da trattare, sulle modalità con cui viene seguito, sulla sua qualità della vita, oltre all’importante valutazione del farmaco da scegliere, cioè ci invita ad una applicazione non così automatica che “il nuovo” è meglio.

Dott. Marco Cambielli

Bibliografia

1 Solvik UO, Lokkebo E, Kristoffersen AH et al Quality of warfarin therapy and quality of life are improved by self-management for two years. Thromb Haemost 2019;119:1632–1641.

2. Valdelièvre E, Quéré I, Carè B et al. Utilità du TTR ( temp passé dans la cible thérapeutique) dans le suivi des patients sous antivitamine K: analyse d’une cohorte de patients. JMV—Journal de Médecine Vasculaire (2018) 43, 155—162

3 .Leh-Ching Ng D, Bt Abdul Malik NM, SheeChai C, et al Time in terpeutic range, quality of life and treatment satisfaction of patients on long-term warfarin for non valvular atrial fibrillation : a cross-sectional study. Health Qual Life Outcomes (2020) 18:347

https://doi.org/10.1186/s12955-020-01600-z

4. Balsam P, Tyminska A, Ozieranski K, et al Randomized controlled clinical trials versus real-life atrial fibrillation patients treated with oral anticoagulants. Do we treat the same patients? Cardiology Journal 2020, 27, (5): 590–599 DOI: 10.5603/CJ.a2018.0135