EMA raccomanda l’autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni per Paxlovid
L’AIFA ha pubblicato il giorno 27 c.m. il seguente comunicato:
Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha raccomandato il rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni per Paxlovid (PF-07321332 /ritonavir), un’antivirale orale indicato per il trattamento di COVID-19. L’azienda richiedente è Pfizer Europe.
Il Comitato ha raccomandato l’autorizzazione del medicinale per il trattamento di COVID-19 in adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono a maggior rischio di progredire verso la forma grave della malattia.
Contiene due principi attivi, PF-07321332 e ritonavir, presenti in due compresse distinte. PF-07321332 agisce riducendo la capacità del SARS-CoV-2 (il virus responsabile di COVID-19) di replicarsi nell’organismo, mentre ritonavir prolunga l’azione di PF-07321332, permettendogli di rimanere più a lungo nell'organismo a livelli tali da avere effetti sulla replicazione del virus.
Per giungere alle sue conclusioni, il CHMP ha valutato i dati provenienti da uno studio che ha coinvolto pazienti con COVID-19 e da cui è emerso che Paxlovid ha ridotto sensibilmente il ricovero in ospedale e il decesso in coloro che presentano almeno una condizione di base che li espone al rischio di sviluppare la forma grave della malattia. L'analisi è stata effettuata su pazienti che hanno ricevuto Paxlovid o placebo entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi della malattia, e che non avevano ricevuto, né era previsto che ricevessero, un trattamento con anticorpi. Nel corso del mese successivo al trattamento, lo 0,8% (8 su 1039) dei pazienti trattati con Paxlovid è stato ricoverato per più di 24 ore, rispetto al 6,3% (66 su 1046) di coloro che avevano ricevuto placebo. Non sono stati segnalati decessi nel gruppo Paxlovid, rispetto ai 9 del gruppo placebo.
La maggior parte dei pazienti dello studio presentava un’infezione causata dalla variante Delta. Sulla base degli studi di laboratorio, si prevede che Paxlovid agisca anche contro Omicron e altre varianti.
Il profilo di sicurezza di Paxlovid è stato favorevole e gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi. Tuttavia, poiché è noto che ritonavir influenza l'azione di molti altri medicinali, nelle informazioni sul prodotto di Paxlovid sono state incluse avvertenze e raccomandazioni. Inoltre, l’azienda farmaceutica ha messo a disposizione sul proprio sito Internet uno strumento per conoscere le interazioni del farmaco, a cui è possibile accedere tramite un codice QR inserito nelle informazioni sul prodotto e sull'imballaggio esterno.
Dal Riassunto delle Caratteristiche del prodotto, disponibile ad ora solo in lingua inglese si raccolgono le seguenti principali informazioni.
Indicazioni:
Paxlovid è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigeno supplementare e che sono ad aumentato rischio di progressione a COVID-19 grave.
Posologia e modalità di assunzione
La dose raccomandata è 300 mg di PF-07321332 (due compresse da 150 mg) con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg) presi insieme per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. Paxlovid deve essere somministrato il prima possibile dopo la diagnosi di COVID-19 ed entro 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi. Si raccomanda il completamento dell'intero ciclo di trattamento di 5 giorni anche se il paziente richiede il ricovero in ospedale a causa di COVID-19 grave o critico dopo l'inizio del trattamento con Paxlovid. Particolare attenzione per i pazienti con insufficienza renale moderata.
Il blister giornaliero contiene due parti separate contenenti ciascuna due compresse di PF-07321332 e una compressa di ritonavir corrispondente alla somministrazione giornaliera alla dose standard.
Pertanto, i pazienti con compromissione renale moderata (eGFR ≥ 30 to < 60 mL/min), devono essere informati del fatto che deve essere assunta solo una compressa di PF-07321332 con la compressa di ritonavir ogni 12 ore. Se il paziente dimentica una dose di Paxlovid entro 8 ore dall'orario di assunzione abituale, il paziente deve assumerla il prima possibile e riprendere il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose per più di 8 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e assumere invece la dose successiva all'orario regolarmente programmato. Il paziente non deve raddoppiare la dose per compensare la dose dimenticata. Paxlovid non deve essere utilizzato in pazienti con grave insufficienza renale [eGFR < 30 ml/min, compresi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi]
La sicurezza e l'efficacia di Paxlovid nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
Modalità di somministrazione
Per uso orale.
PF-07321332 deve essere co-somministrato con ritonavir. La mancata co-somministrazione di PF-07321332 con ritonavir comporterà livelli plasmatici di questo principio attivo insufficienti per ottenere l'effetto terapeutico desiderato.
Paxlovid può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere e non masticate, rotte o frantumate, poiché al momento non sono disponibili dati.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti .
Medicinali che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni elevate sono associate a reazioni gravi e/o pericolose per la vita.
Medicinali che sono potenti induttori del CYP3A in cui concentrazioni plasmatiche di PF-07321332/ritonavir sono significativamente ridotte possono essere associate alla potenziale perdita della risposta virologica e alla possibile resistenza.
Paxlovid non può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione di uno qualsiasi dei seguenti medicinali a causa dell’azione ritardata dell'induttore del CYP3A recentemente interrotto
I medicinali elencati di seguito costituiscono una guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati con Paxlovid.
• Antagonista dei recettori alfa1-adrenergici: alfuzosina
• Analgesici: petidina, piroxicam, propossifene
• Antianginoso: ranolazina
• Farmaci antitumorali: neratinib, venetoclax
• Antiaritmici: amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina
• Antibiotici: acido fusidico, rifampicina
• Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina
• Anti-gotta: colchicina
• Antistaminici: astemizolo, terfenadina
• Antipsicotici/neurolettici: lurasidone, pimozide, clozapina, quetiapina
• Derivati dell'ergot: diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina
• Agenti per la motilità gastrointestinale: cisapride
• Prodotti erboristici: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
• Agenti modificatori dei lipidi:
o Inibitori della HMG Co-A reduttasi: lovastatina, simvastatina
o Inibitore della proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomiali (MTTP): lomitapide
• Inibitore della PDE5: avanafil, sildenafil, vardenafil
• Sedativi/ipnotici: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam
Avvertenze speciali e precauzioni di uso
Rischio di reazioni avverse gravi dovute alle interazioni con altri medicinali.
L'inizio di Paxlovid, un inibitore del CYP3A, in pazienti che ricevono medicinali metabolizzati dal CYP3A o l'inizio di medicinali metabolizzati dal CYP3A in pazienti già in trattamento con Paxlovid, può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A.
Paxlovid non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza renale severa, con insufficienza epatica grave, ( riportati in letteratura aumenti di transaminasi e bilirubina in pz. trattati con ritonavir; vi è un rischio di resistenza agli inibitori delle proteasi in pz con HIV.
Le compresse PF-07321332 contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale
Fertilità gravidanza ed allattamento
Non ci sono dati sull'uso di Paxlovid nelle donne in gravidanza per informare circa il rischio associato al farmaco di esiti avversi dello sviluppo; le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Paxlovid e come misura precauzionale per 7 giorni dopo aver completato Paxlovid.
L'uso di ritonavir può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali combinati devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo alternativo efficace oppure un contraccettivo di barriera aggiuntivo durante il trattamento con Paxlovid e fino a un ciclo mestruale dopo l'interruzione di Paxlovid.
Paxlovid non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi a meno che le condizioni cliniche non richiedano un trattamento con Paxlovid.
L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e come misura precauzionale per 7 giorni dopo il completamento di Paxlovid.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse più comuni riportate durante il trattamento con Paxlovid (PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg) ogni 12 ore per 5 giorni e durante 34 giorni dopo l'ultima dose sono state disgeusia (5,6%), diarrea (3,1%), cefalea (1,4%) e vomito (1,1%).
Meccanismo d’azione
PF-07321332 è un inibitore peptidomimetico della proteasi principale SARS-CoV-2 (Mpro), nota anche come proteasi simile a 3C (3CLpro) o proteasi nsp5. L'inibizione del SARS-CoV-2 Mpro rende la proteina incapace di elaborare i precursori della poliproteina il che porta alla prevenzione della replicazione virale.
Ritonavir inibisce il metabolismo mediato dal CYP3A di PF-07321332, fornendo così un aumento delle concentrazioni plasmatiche di PF-07321332
Efficacia clinica
L'efficacia di Paxlovid si basa sull'analisi intermedia e sull'analisi finale di supporto di EPIC-HR, uno studio di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in partecipanti adulti sintomatici non ospedalizzati con una diagnosi confermata di laboratorio di Infezione da SARS-CoV-2. I partecipanti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni con almeno 1 dei seguenti fattori di rischio di progressione verso una malattia grave: diabete, sovrappeso (BMI > 25), malattia polmonare cronica (inclusa l'asma), malattia renale cronica, attuale fumatore, malattia immunosoppressiva o trattamento immunosoppressivo, malattie cardiovascolari, ipertensione, anemia falciforme, disturbi del neurosviluppo, cancro attivo, dipendenza tecnologica correlata dal punto di vista medico o età pari o superiore a 60 anni indipendentemente dalle comorbidità. Nello studio sono stati inclusi i partecipanti con insorgenza dei sintomi COVID-19 da ≤ 5 giorni
I partecipanti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere Paxlovid (PF-07321332 300 mg/ritonavir 100 mg) o placebo per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti con ospedalizzazione correlata a COVID-19 o morte per qualsiasi causa fino al giorno 28. Un totale di 2.246 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere Paxlovid o placebo. Al basale, l'età media era di 46 anni con il 13% dei partecipanti di età pari o superiore a 65 anni (il 3% aveva almeno 75 anni di età); La determinazione dell'efficacia primaria si è basata su un'analisi ad interim pianificata di 774 soggetti. La riduzione del rischio stimata è stata del -6,3% con un IC al 95% non aggiustato di (-9,0%, -3,6%) e un IC al 95% di (-10,61%, -2,02%) quando si corregge per la molteplicità. Il valore p a 2 code era <0,0001 con un livello di significatività a 2 code di 0,002. Risultati coerenti sono stati osservati nelle popolazioni di analisi mITT ( che non avevano ricevuto anticorpi monoclinali)e mITT2 ( tutti i soggetti considerati) finali. Un totale di 1.379 soggetti sono stati inclusi nella popolazione dell'analisi mITT. I tassi di eventi erano 5/697 (0,72%) nel gruppo Paxlovid e 44/682 (6,45) nel gruppo placebo.
Secondo quanto dichiarato dalle Autorità nazionali, Paxlovid sarà disponibile a giorni in Italia a disposizione della struttura del Commissario straordinario per l'attuazione e il coordinamento delle misure occorrenti per il contenimento e contrasto dell'emergenza epidemiologica COVID-19.
