A proposito di IPP e post infarto in Medicina Generale

ATTO I

SCENA PRIMA

Aspirina dopo il primo infarto miocardico: inibitori della pompa protonica e rischio di eventi cardiovascolari

Lo studio di Charlot M et al, Br Med J 2011; 342: d2690 ha esaminato gli effetti clinici di una possibile interazione tra Aspirina e inibitori della pompa protonica, indagando il rischio di esiti cardiovascolari avversi in una popolazione non selezionata di pazienti a livello nazionale con il primo infarto miocardico.  Il background di questo lavoro è rappresentato dalla ipotesi che, in condizioni di acidità fisiologiche, l'Aspirina viene assorbita nel suo stato lipidico per diffusione passiva attraverso la membrana della mucosa gastrica in base all’ipotesi della partizione del pH. Gli inibitori della pompa protonica esercitano il loro effetto antiacido inibendo l’ATP-asi di scambio H+/K+ delle cellule parietali gastriche, aumentando così il pH intragastrico. Infatti il pH sale potenzialmente sopra il pKa dell’Acido Acetilsalicilico, riducendo così la lipofilia dell’Aspirina e quindi l'assorbimento del farmaco. Secondo studi precedenti, tali modifiche chimiche potrebbero compromettere la biodisponibilità e l'efficacia terapeutica dell’Aspirina.

 

Dato che tutti gli inibitori della pompa protonica incidono sul pH gastrico circa nella stessa misura, l'interazione tra Aspirina e questi farmaci può rappresentare un effetto della classe di inibitori della pompa protonica

Lo studio ha dimostrato che nei pazienti trattati con Aspirina ( Acido Acetilsalicilico ) con primo infarto miocardico c’è stato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari associati al trattamento con inibitori della pompa protonica.

Ci sono diverse spiegazioni possibili per l'aumento del rischio cardiovascolare associato a concomitante trattamento con inibitori della pompa protonica nei pazienti trattati con Aspirina.

In primo luogo, il maggiore rischio risulta dalla modificazione del pH intragastrico, causando ridotta biodisponibilità dell’Aspirina e quindi aumentata aggregazione piastrinica residua e attivazione piastrinica, come precedentemente riportato.

In secondo luogo, il trattamento con inibitori della pompa protonica aumenta il rischio di eventi cardiovascolari avversi a causa di un ancora sconosciuto percorso fisiologico o biologico.


In terzo luogo, l'aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi correlati al trattamento concomitante con Aspirina e inibitori della pompa protonica è causato da differenze non-misurate nelle comorbidità al basale.

In conclusione, lo studio di Charlot che ha interessato una grande popolazione non-selezionata a livello nazionale, ha trovato che l'uso di inibitori della pompa protonica nei pazienti con primo infarto miocardico, trattati con Aspirina, è risultato associato a un aumentato rischio di eventi cardiovascolari avversi.L'aumento del rischio non è stato osservato nei pazienti trattati con antagonisti del recettore H2. È improbabile, ma non impossibile, che l'aumentato rischio cardiovascolare associato con l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica e Aspirina sia causato da fattori di confondimento non-misurati.

 SCENA SECONDA

Infarto miocardico acuto: la terapia concomitante Clopidogrel e inibitori della pompa protonica è associata a perdita degli effetti benefici dell’antiaggregante e a un più alto rischio di reinfarto Juurlink DN et al, CMAJ 2009; 180: 699-700

La maggior parte degli inibitori della pompa protonica inibisce la bioattivazione del Clopidogrel  al suo metabolica attivo.

Questo studio caso-controllo nested, coordinato da Ricercatori del Sunnybrook Health Sciences Centre di Toronto ( Canada ), è stato condotto tra pazienti di età uguale o superiore a 66 anni che avevano iniziato ad assumere Clopidogrel tra il 2002 e il 2007, dopo essere stati dimessi dall’ospedale per infarto miocardico. I casi dello studio riguardavano i pazienti riammessi in ospedale per infarto miocardico acuto entro 90 giorni dalla dimissione.
E’ stata anche compiuta un’analisi secondaria, prendendo in considerazione eventi accorsi entro un anno dalla dimissione ospedaliera. L’esposizione agli inibitori della pompa protonica è stata così suddivisa: corrente ( entro 30 giorni ), precoce ( 31-90 giorni ), e remota ( 91-180 giorni ).
Tra i 13.636 pazienti a cui era stato prescritto Clopidogrel dopo infarto miocardico acuto, gli Autori hanno identificato 734 casi, riospedalizzati per un secondo infarto miocardico.
L’uso corrente degli inibitori della pompa protonica è risultato associato a un aumentato rischio di reinfarto ( odds ratio aggiustato, OR= 1.27 ). Non è stata riscontrata nessuna associazione con l’esposizione superiore a 30 giorni agli inibitori della pompa protonica. All’analisi stratificata, il Pantoprazolo  che non inibisce il citocromo P450 2C19, non era associato alla riospedalizzazione per infarto miocardico ( OR aggiustato= 1.02 ).

In conclusione, tra i pazienti trattati con Clopidogrel, dopo un infarto miocardico acuto, la terapia concomitante con gli inibitori della pompa protonica, ad eccezione del Pantoprazolo, era associata a perdita degli effetti benefici del Clopidogrel e a un aumentato rischio di reinfarto.

Vi è piaciuto il primo atto di questa pièce in due tempi? E’ una rappresentazione che utilizza la tecnica del flashback per rappresentare l’antefatto degli accadimanti attuali : ecco da dove tutto è cominciato cinque anni fa, e ora……:

ATTO II

SCENA PRIMA

Gastroprotezione in soggetti in terapia con aspirina a basse dosi per la prevenzione primaria e secondaria di accidenti cardiovascolari: risultati di un'analisi costo-efficacia che include la compliance

De Groot N. L et al. Gastroprotection in Low-Dose Aspirin Users for Primary and Secondary Prevention of SCA: Results of a Cost-Effectiveness Analysis Including Compliance. Cardiovasc Drugs Ther. 2013 Feb 16

In questo studio è stato valutato il rapporto costo-efficacia di quattro diverse strategie per la prevenzione primaria e secondaria di SCA, compresa la associazione precostituita di ASA + PPI, l'associazione dei 2 singoli componenti considerando gli outcome cardiovascolare, gastrointestinale e la compliance dei pazienti rispetto ad un gruppo di controllo che non assumeva nessun farmaco: l'end point primario era il costo incrementale per anno di vita aggiustata per la qualità (QALY) guadagnato. Utilizzando questo outcome è stata rappresentata sia la qualità di vita della persona che la durata. Per tutte le analisi si è applicata la prospettiva del terzo pagante (l’ente che copre la spesa). L'outcome secondario era il numero di eventi SCA che si verificano con le differenti strategie di trattamento

I risultati di questo studio suggeriscono che la co-terapia con PPI è la strategia di trattamento da preferire nei pazienti che assumono ASA a basso dosaggio per la prevenzione di SCA. La combinazione fissa può essere costo-efficace in pazienti che sono ad aumentato rischio di emorragia gastrointestinale e con scarsa compliance al PPI. Sia la co-terapia con PPI che la combinazione fissa si sono rivelati essere più efficaci nella riduzione del rischio di SCA rispetto alla monoterapia con ASA. ( Colpo di scena!)

 SCENA SECONDA

 Clopidogrel e IPP: dove siamo nel 2012?

World J Gastroenterol. 2012 May 14;18(18):2161-71. doi: 10.3748/wjg.v18.i18.2161.

Drepper in questo studio ci ricorda che il clopidogrel necessita di una attivazione metabolica mediata soprattutto dal Citocromo P450 isoenzima 2C19 ( CYP2C19) , lo stesso che metabolizza gli IPP. Numerosi studi di farmacodinamica che hanno valutato i potenziali effetti dell’interazione clopidogrel-IPP hanno dimostrato una significativa riduzione dell’effettto antiaggregante del clopidogrel per l’omeprazolo ma non per il pantoprazolo. Per tale motivo nel 2009 L’EMA e la FDA non consigliavano l’uso contemporaneo di Clopidogrel e IPP. Ma successivamente più recenti studi retrospettivi di coorte, e un trial randomizzato non hanno dimostrato alcuna differenza riguardo agli eventi cardiovascolari tra il gruppo che assumeva solo il clopidogrel e quello che assumeva clopidogrel e IPP.

In ogni caso Drepper suggerisce di continuare a considerare nella scelta dell’IPP da affiancare al clopidogrel nei soggetti ad alto rischio emorragico gastrointestinale, l’aspetto farmacodinamico, dando la preferenza agli IPP che meno interferiscono con il CYP2C19.

FINE

Abbiamo raccontato le alterne vicende nel tempo del triangolo IPP, ASA e Clopidogrel  con l’intento di dimostrare che tutto scorre, le soluzioni di ieri sono i problemi di oggi ,” come si cambia in questa vita…”.

Il relativismo scientifico dell’evidenza peraltro, non deve mettere in discussione il metodo quanto i suoi eccessi. Per questo le sole  politiche “ repressive “ di controllo della spesa farmaceutica  sono destinate a fallire se non accompagnate a politiche di formazione e informazione del prescrittore che deve condividere il rationale e il background di certe decisioni. E condividere non significa leggere solo le motivazioni di alcune decisioni AIFA o tutti i “ considerato” e i “ rilevato” di alcune delibere Regionali!

 Compatibilmente con le finalità di una Società scientifica, ci sentiamo quindi di proporre  un decalogo, quasi una utile sinossi di raccomandazioni EBM per la Medicina Generale, al di là della rimborsabilità degli IPP ( Nota AIFA 1)

  1. Nei pazienti in terapia con ASA o FANS i PPI sono efficaci nella prevenzione delle ulcere gastro-duodenali e delle loro complicanze Grado A
  2. I pazienti ad “alto rischio” per sanguinamento gastrointestinale che necessitano terapia antinfiammatoria possono essere trattati in co-terapia PPI e COXIBs Grado B
  3. I pazienti a “moderato rischio” per sanguinamento gastrointestinale che necessitano terapia antinfiammatoria possono essere trattati in co-terapia PPI e FANS Grado B
  4. Nei pazienti ad “alto rischio” per sanguinamento gastrointestinale che richiedono profilassi cardiovascolare la co-terapia PPI e ASA è da preferirsi al solo clopidogrel Grado B
  5. I pazienti che sono in terapia con ASA “a basse dosi” e che necessitano terapia antinfiammatoria possono essere trattati in co-terapia PPI e FANS (Naproxene) Grado C
  6. Nei pazienti HP positivi con pregresso sanguinamento da ulcera che richiedono terapia con FANS long-term il mantenimento con PPI è preferibile alla sola eradicazione da HP Grado A
  7. I pazienti in monoterapia con steroidi non richiedono trattamento con PPI Grado A
  8. I pazienti in singolo trattamento antiaggregante con clopidogrel o ticlopidina di norma non richiedono gastroprotezione con PPI Grado C
  9. I pazienti in trattamento antiaggregante con clopidogrel associato ad altri farmaci antitrombotici richiedono gastroprotezione con PPI Grado C
  10. La sicurezza dell’associazione clopidogrel- PPI non è ancora definitivamente chiarita, ma ha perso la rilevanza anche medico-legale di qualche anno fa. Sembra utile la scelta di un IPP con scarse implicazioni con il CYP2C19
  11. Nei pazienti in terapia con SSRI in associazione a FANS/ASA sembra giustificata la gastroprotezione con PPI

 

Lo sappiamo, sono 11 comandamenti. Ma questa è la Medicina Generale: quanta depressione segue ad un evento cardiovascolare maggiore o si accompagna alle difficoltà di movimento indotte da artropatie! E allora l’11° comandamento ha una sua ragione!

Enzo Pirrotta, caridologo, MMG, responsabile qualità SNAMID Roma